为生命续航：中国创新药的自主研发

大家好，我是孙颖慧，来自一家专注于创新药研发的企业——首药控股（北京）股份有限公司。今天，我想和大家分享我们团队在新药研发中的故事。同学们，你们可曾想过：为什么我们身边很多临床用药，尤其是肿瘤靶向药，往往要依赖进口？一盒药动辄几十万、上百万，患者与家庭承受着巨大的经济与心理压力。治病救人的药物，为什么成了“高不可攀”的奢侈品？这背后不仅是科研的差距，更是国家创新力的短板。

习近平总书记多次强调：“要把科技创新摆在国家发展全局的核心位置，加强原创性、引领性技术攻关，打破国外技术封锁，掌握一批具有自主知识产权的核心技术。”在我看来，生物医药正是其中最关键的领域之一。中国要想实现高质量发展、构建健康中国，生物医药科技创新的突破尤为重要。

我们团队选择了发病人数最多的肿瘤——肺癌进行突破，从ALK这个靶点开始发力，经过十几年的历程，从二代ALK抑制剂的成功申报，到三代抑制剂的临床试验突破，再到四代抑制剂的研发进展。说到这里，可能有人会问：ALK抑制剂到底是什么？为什么值得我们花十几年去“死磕”？ALK抑制剂是一类针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）的靶向抗癌药物。用一句大白话解释：ALK抑制剂就像给癌细胞装上的“精准炸弹”，而不是传统化疗那种“地毯式轰炸”。在肺癌中有一类ALK突变的人群，这部分人肿瘤的恶性程度高，对传统的化疗和免疫疗法都不敏感，患者最有可能对小分子靶向药敏感。这部分患者的癌细胞里出现一个“捣乱分子”——ALK融合基因。这个基因像失控的开关，让肿瘤疯长又到处跑。ALK抑制剂就是专门找到这个开关，一把关上，癌细胞就失去动力，甚至自己“熄火”。正因为“关得准、关得狠”，患者不用承受大剂量化疗的毒副作用，疗效却更好，不少人把原本只有几个月的生存期延长到好几年，生活质量也大大提高。这就是ALK抑制剂的意义——它把过去“无药可治”的困境，变成了“长期可控”的希望。

十几年前，我初入生物医药行业时，世界已经被欧美制药巨头牢牢占据。那时的中国，几乎没有自己的小分子靶向药物，科研人员只能在有限的经费和落后的设备条件下艰难摸索。那一刻，我深深明白：这不仅是科研的挑战，更是国家的责任。于是，我们一群年轻人选择了最难的方向——自主研发。

首先，二代ALK抑制剂的研发——从跟跑到并跑。

我们的研发团队从十多年前开始研发ALK的靶向药物，当时市面上只有一款一代药物上市，且其疗效还不够理想，而且几乎所有患者使用药物不到一年就会耐药现象。那个时候，国际上关于二代药物的研发已经崭露头角，但当时我们对这一领域的研究几乎是空白，连很多基础的试验材料和仪器设备都没有，比如我们试验中必须用到的特异性的肿瘤细胞系，就反复分析它致病的关键基因序列，从不同材料中提取DNA，接着做反转录再做基因拼接，然后转染到工具细胞中验证是否具有成瘤性。经过反复验证，我们终于拿到了自己“做”出来的细胞系。

这只是我们研发过程中一个很小的故事，在做项目的过程中我们克服了无数个这样的问题，团队成员之间经常彼此鼓励、打气，进行头脑风暴，最终项目组经过2年多的拼搏，拿到了第二代ALK抑制剂的候选化合物。申报临床试验后经过了长达8年的临床试验（从临床I期到II期、III期），上千名患者参加了我们的临床试验，其中大部分人从中得到了获益，有一些患者用药已经超过7年。我们的二代药物也终于在2024年进入了新药上市申请（NDA）阶段，即将进入商业化阶段。

其次，三代ALK抑制剂的突破——攻克多重耐药性难题。

随着肿瘤细胞的不断演化，二代ALK抑制剂也面临着药物耐药的问题。在研发二代药物之后，我们密切追踪最新的研究进展，随即启动三代ALK抑制剂的研发工作。三代药物的研发要求更高，因为它要同时解决一代和二代抑制剂的耐药问题，需要克服十几种的耐药突变，药物设计难度明显要更上一个台阶。而国际上的竞争对手已经只有一家国际大公司了，他们的产品是一个大环类的化合物，这类药物脑部渗透率高，但副作用也高。我们决定从头开发，做全新结构，在检测化合物的功能时设置了一个特殊的门槛，当脑部渗透率达到起效剂量之后，超过10倍浓度的化合物就筛掉，这样既能保证化合物对脑转移肿瘤的治疗作用，又可以减少临床上可能产生的神经毒性。

在这一策略的指导下，我们团队高效优化化合物结构，在不到一年的时间里迅速拿到了候选化合物，成功开发出了三代ALK抑制剂。在申报IND的过程中，正好碰到我国的药品监督政策进行全面的改革，审评速度明显提高。我们申报之后6个月就拿到了临床批件启动了临床试验。在经过从临床I期到III期的试验后，三代ALK抑制剂的效果在患者中得到了验证，取得了非常优秀的临床结果，研究结果也发表在知名的国际学术期刊上。

这一阶段的突破，不仅展现了我们科研团队的创新精神，也体现了中国在生物医药领域的快速崛起。我们的药物进入了全球同行的视野，我们的科研成果得到了国际社会的认可。这一切的成功，都离不开国家政策的支持和科技力量的集聚。

第三，四代ALK抑制剂——迈向更高的研发目标。

二代和三代ALK抑制剂的成功研发给我们带来了信心同时也带来了更大的挑战。因为三代药物使用之后也不可避免的出现耐药性问题，而且这种耐药性更加复杂。有基于作用靶点的，也有靶点之外的突变。针对靶点的耐药不仅要作用于单个的位点，还要作用于双位点。因此，四代ALK抑制剂的研发要求更加多样，更加考验对技术的极致追求。四代抑制剂的开发历程也更加坎坷，我们从2016-2017年就开始关注三代药物耐药现象，项目也陷入了停顿。但我们没有放弃，一直追踪研究，后来发现三代药物耐药机理与一代和二代药物不同，它引起的突变不是单个的，而是两个突变同时发生。我们进行了反复的试验，发现两个位点的同时突变会大大降低药物和靶标蛋白的相互作用，要想作用于这种突变的蛋白，需要化合物的分子量变大一些，能够涵盖更多的作用面积，于是我们完全推翻了以往的设计思路，给化合物“扩容”。

在这一过程中，我们打破思维定式，在优化过程中结合药物活性、代谢特征、药学参数等综合考量，这些开发策略和国际上通用的方法都不一样，我们做出了具有完全自主知识产权的全新的四代药物。相比于前几代药物，四代ALK抑制剂的创新性更为突出。它涵盖的作用靶点更多，作用更强，同时兼具强效的治疗脑病的潜力。目前国际上四代ALK抑制剂还没有药物上市，我们的候选药物站在了国际竞争的前沿。

当前，我们的四代ALK抑制剂的临床前研究已经接近尾声，我们的团队加班加点赶进度，准备提交IND申请，进入更为严苛的临床研究阶段。我们相信，四代ALK抑制剂一旦上市，将为患者提供更加安全、高效的治疗方案。

同学们，回顾这段历程，我们从二代到四代的突破，不只是科研成果的累积，更是国家科技自立自强的生动实践。每一次药物的成功，背后都是数不清的失败与坚持；每一次患者的笑容，背后都是科研人员不眠不休的努力。

我们常说，科研不仅仅是数据和实验，更是一份责任。因为你手里的一支药，可能就是患者活下去的希望；你的一次创新，可能就是国家走向科技强国的阶梯。

而你们，正是新时代的青年。你们的好奇心、勇气和创造力，将决定中国未来的科技高度。希望你们把个人理想融入国家需要，把青春的激情转化为科研的执着。

未来的中国，将因为你们的奋斗，而更加健康、更加强大，也更加璀璨！